Il prof. Gian Vincenzo Zuccotti: “Nel 2022, in Lombardia 75 nuovi nati su 68.000 sono risultati affetti da una di queste patologie”
Milano – L’Ospedale dei Bambini “Vittore Buzzi” di Milano, dallo scorso 15 settembre, è diventato centro clinico di riferimento della Regione Lombardia per lo screening neonatale esteso (SNE) delle malattie metaboliche ereditarie: si unisce così ai tre centri clinici regionali già esistenti (IRCCS Fondazione San Gerardo dei Tintori di Monza, IRCCS Fondazione Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico e Ospedale San Paolo di Milano, ASST Santi Paolo e Carlo).
Il prof. Gian Vincenzo Zuccotti, direttore del Dipartimento di Pediatria del Buzzi, ci aiuterà a capire le implicazioni di questo riconoscimento e illustrerà tutti i servizi offerti ai pazienti dall'ospedale milanese. Zuccotti, Professore Ordinario di Pediatria presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università di Milano, è anche Coordinatore Scientifico del Pediatric Clinical Research Center Romeo ed Enrica Invernizzi.
Professore, cosa sono le malattie metaboliche ereditarie e perché è così importante lo screening neonatale di queste condizioni?
Lo SNE viene effettuato tramite una goccia di sangue raccolta dal tallone dei neonati su Guthrie card (test di Guthrie) a 48-72 ore di vita e permette la diagnosi di più di 40 malattie metaboliche ereditarie. Queste ultime rappresentano un gruppo eterogeneo di disordini genetici secondari alla disfunzione di un enzima o di un cofattore coinvolto in una specifica via metabolica. Sebbene singolarmente siano per la maggior parte patologie molto rare, si stima che la loro prevalenza complessiva globale sia di circa 5 casi su 10.000 nati vivi, il che rappresenta un notevole onere sanitario, data la loro elevata morbilità e mortalità.
Il quadro clinico di queste malattie è notevolmente variabile e può derivare sia da un danno dovuto all’accumulo di sostanze tossiche in organi e tessuti, sia dalla mancanza di un metabolita essenziale alla normale funzione cellulare, con fenomeni a cascata secondari che concorrono allo sviluppo del quadro clinico e biochimico. L'esordio può verificarsi a qualsiasi età, a partire dall’epoca neonatale (già con segni possibili in epoca fetale) fino all’età adulta. Alcune patologie si manifestano acutamente, con sintomi già nei primi giorni di vita o che compaiono dopo un evento scatenante, altre si caratterizzano per un progressivo deterioramento della funzionalità d’organo dovuta ad un’intossicazione cronica.
In ogni caso sono patologie progressive, se non trattate. La terapia prevede in moltissimi casi una dieta specifica associata o meno a una terapia farmacologica. L’avvento dello SNE ha rivoluzionato la prognosi di molte di queste malattie, garantendo una diagnosi precoce, quasi sempre preclinica, e quindi un trattamento tempestivo che permette di prevenirne i danni.
In che modo avviene la presa in carico del paziente e quali sono i canali di comunicazione per chi volesse rivolgersi al centro?
Lo screening di tutti i nati della Lombardia viene inviato presso il Laboratorio di Riferimento Regionale per lo Screening Neonatale (LRRSN) che ha sede all’Ospedale Buzzi, dove viene effettuato il test di primo livello. In caso di positività dei test basali e successiva conferma da parte del laboratorio, tramite ulteriore analisi sullo stesso campione, i neonati vengono suddivisi in tre categorie di rischio proprio sulla base del dato biochimico rilevato: basso rischio, rischio intermedio e rischio elevato. I referti positivi vengono quindi comunicati in tempo reale dal laboratorio di screening sia al centro clinico di riferimento che al punto nascita. Viene così organizzata l’immediata presa in carico e la comunicazione alla famiglia. Nel 2022, in Lombardia, 242 nuovi nati su 68.000 sono stati inviati presso uno dei centri regionali per gli accertamenti necessari, e il 31% di questi è risultato affetto da una malattia metabolica ereditaria.
Qualora un neonato richiamato allo screening sia inviato presso l’Ospedale Buzzi, viene preso in carico da un’équipe multidisciplinare, con l’esecuzione di accertamenti metabolico-nutrizionali e strumentali, visite specialistiche e l’inizio del trattamento dietetico e farmacologico, se necessari e previsti. Viene poi seguito tramite follow-up specifico, secondo le linee guida per la patologia, 'personalizzato' rispetto alla gravità del quadro di base. Il pediatra curante viene in parallelo informato e coinvolto nella gestione del paziente, creando una collaborazione ospedale-territorio sin dall’inizio del percorso.
Successivamente alla conferma diagnostica, per ogni paziente viene erogata l’esenzione e un piano terapeutico personalizzato; ad ogni paziente viene inoltre consegnata, se prevista, una lettera di emergenza, contenente i principi di trattamento e gestione in acuto di ogni specifica patologia, che i caregiver devono sempre portare con sé. I canali di comunicazione disponibili per la famiglia del paziente e per il curante sono la linea telefonica fissa (Reparto di Pediatria e Pronto Soccorso, attivi 24 ore su 24) e un indirizzo e-mail dedicato, gestito dall’équipe malattie metaboliche del Presidio. L’Ambulatorio Malattie Metaboliche Congenite è un altro servizio dell’A.O. Buzzi dedicato a queste patologie: vi afferiscono i pazienti presi in carico presso il nostro Presidio attraverso lo SNE, ma consente anche l’invio, tramite prenotazione esterna, di pazienti in età pediatrica con sospetto di patologia metabolica, o con diagnosi già nota, che richiedano una visita.
In che modo avviene la suddivisione dei pazienti fra i diversi centri di riferimento?
Fatta eccezione per la fenilchetonuria e l’iperfenilalaninemia benigna, per tutte le altre malattie metaboliche ereditarie vi è una divisione dei punti nascita regionali tra i quattro diversi centri clinici di riferimento, a seconda della natalità e dell’area geografica di appartenenza. Per quanto riguarda la fenilchetonuria e l’iperfenilalaninemia benigna, i punti nascita della Lombardia (ovvero tutti i neonati che risultano positivi allo SNE per queste malattie) vengono invece suddivisi tra due centri di riferimento: l'Ospedale dei Bambini Vittore Buzzi e l'Ospedale San Paolo di Milano.
Nel suo centro, quali servizi vengono offerti ai pazienti con malattie metaboliche?
Per la gestione di questi pazienti mi avvalgo della collaborazione di un team di pediatri con expertise in malattie metaboliche ereditarie (prof.ssa Elvira Verduci, dr.ssa Laura Fiori e dr.ssa Chiara Montanari) e di dietisti e nutrizionisti clinici specializzati in queste patologie (dr.ssa Alessandra Bosetti e dr. Alberto Rivalta), che si occupano delle attività di diagnostica e di follow-up di bambini e adolescenti con disordini ereditari del metabolismo in regime di degenza, di Day Hospital o ambulatoriale.
Il follow-up previsto per il paziente affetto da malattia metabolica ereditaria è multidisciplinare e coinvolge anche diversi specialisti dell’Ospedale dei Bambini Vittore Buzzi, in primis neurologi e genetisti, e poi altri a seconda della patologia e del coinvolgimento d’organo (cardiologi, oculisti, ortopedici, ecc.). Per tutti i pazienti affetti da patologie che hanno un potenziale effetto negativo sul sistema nervoso se non precocemente trattate, come per esempio la fenilchetonuria, è di fondamentale importanza il follow-up neuropsichiatrico infantile e controlli neuropsicologici cadenzati svolti dal team della Neuropsichiatria infantile.
È infine sempre disponibile un servizio di telemedicina che consente la gestione nutrizionale e terapeutica a distanza dei nostri pazienti, per permettere più agevolmente ai caregiver di fare alcune visite stando al proprio domicilio. L’erogazione della televisita avviene tramite “COD20 – Cure Ospedaliere Domiciliari”, un modello di ospedale virtuale realizzato per garantire continuità assistenziale ai pazienti a domicilio. In questo campo è anche molto importante l’aspetto della ricerca clinica: per questo vi è un gruppo di dottorandi in Scienze della Nutrizione dedicati alle malattie metaboliche ereditarie, che si occupano della stesura e realizzazione di progetti di ricerca a livello nazionale e internazionale.
Qual è lo scenario attuale relativo al trattamento della malattia metabolica ereditaria più frequente, la fenilchetonuria?
“Il fulcro della terapia per la fenilchetonuria (PKU) rimane ad oggi una dieta specifica a basso contenuto di fenilalanina (Phe), che comprende l’evitamento di alimenti ad alto contenuto proteico, il consumo di sostituti proteici e il raggiungimento di un adeguato apporto energetico con le supplementazioni necessarie. L’aderenza alla dietoterapia può essere problematica, soprattutto nella fase emotivamente complessa dell’adolescenza, in cui la gestione della dieta influenza profondamente anche le relazioni sociali e la qualità di vita del paziente.
Negli ultimi anni sono stati sviluppati trattamenti farmacologici che contribuiscono al controllo dei livelli di Phe nel sangue, aprendo la strada a una possibile alternativa per i pazienti affetti da PKU. Le opzioni di trattamento farmacologico comprendono l'integrazione orale con sapropterina dicloridrato (la forma sintetica della tetraidrobiopterina, un cofattore dell’enzima mancante nelle iperfenilalaninemie) e, spostandosi ad un approccio terapeutico diverso, la terapia enzimatica sostitutiva con fenilalanina-ammoniaca-liasi (pegvaliase).
La sapropterina dicloridrato è stata la prima terapia farmacologica sviluppata per la PKU, indicata nei pazienti responsivi a questo trattamento: consente di ridurre significativamente la concentrazione di Phe nel sangue, permettendo di aumentare l'apporto di proteine naturali con la dieta, con una migliore compliance del paziente e quindi con un miglior controllo metabolico della malattia.
Infine, sviluppata più recentemente, pegvaliase si basa su un diverso meccanismo d'azione, rappresentando la prima terapia di sostituzione enzimatica per la PKU. Questo trattamento è indicato per i pazienti adulti (maggiori di 16 anni) con livelli ematici di Phe costantemente superiori a 600 micromoli/L nonostante le terapie precedentemente descritte. Negli studi clinici pegvaliase ha dimostrato un’elevata efficacia clinica nel ridurre e mantenere i livelli ematici di Phe entro gli intervalli target, consentendo al tempo stesso una dieta con apporto proteico intatto simile a quello raccomandato per la popolazione generale”.
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